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多肽类药物:来自“老毒物” 却是“黄药师”

发表日期:2019-05-13 15:57 | 来源 :原创整理 | 点击数: 次 收听:

作者:刘sir

地球上最致命的动物当中,有一些是有毒的,毒液是它们的致命武器,用来防身或攻击,毒素被注入皮肤之后变成毒液,自然界中有数百种致命的皮下注射器。但是人类把地球上一些毒性最?#24247;?#29289;?#39318;?#21270;成有用的甚至能挽救生命的药物已经有很长的历史了,比如肉毒杆菌毒素,即宝?#36164;剩?#23427;1g的用量?#22949;?#20197;杀死一百万人,但通过麻痹面部肌肉,它可以去掉一些皱纹,然而其作用并非只限于此,其实肉毒杆菌最早被用于眼科疾病的治疗,例如交叉眼和眼睑抽搐,现在还用于防止偏头痛,它只是众多已被充分利用的可怕物质之一。科学家们越来越多地把动物界中最致命的物?#39318;?#21270;成药物,只用很少量,就能起到很好的治疗效果,换句话说,它们是非常理想的药物。动物毒素多肽的分子量相对其他毒素小,具有较高的特异性和分子多样性,由基因直接编码,作用剂量小但毒性很强,是作用于目标生物体的关键生理成分。因此,动物毒素多肽作为药物研发的天然资源被高度重视,大量来源于动物毒素多肽的药物被FDA 批准上市,还有部分来源于动物毒素的多肽药物正处于临床试验阶段。

01

蛇毒素多肽药物

蛇毒是一种主要由酶和非酶蛋白/多肽组成的混合物,来源于蛇毒素多肽的药物很多已经被应用于临床治疗。

从巴西蝮蛇Bothrops jaracaca毒液中提取的一种五肽化合物,是缓激肽的增强因子,对其结构进行裁剪和最小药效团Ala-Pro二肽修饰,合成了一种口服药“卡托普利”(Captopril)。卡托普利通过增加缓激肽活性和?#31181;?#20957;血酶(ACE)来降低血压,是治疗高血压的常规药物。对卡托普利的结构修饰改造,?#26469;?#24320;发了依那普利(Enalapril)、赖诺普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、福?#30103;?#21033;(Fosinopril)等药物。

在麟蝰蛇(Echiscarinatus)中发现的替罗非班(Tirofiban)是蝰蛇蛇毒蛋白肽模拟物,一种抗血小板药物,也称为糖蛋白IIb /IIIa?#31181;?#21058;。另一种抗血小板药物埃替非巴肽(Eptifibatide)几乎与替罗非班同时上市,是一种合成的环七肽,模仿东南侏罗纪响尾蛇(Sistrurus miliariusbarbouri)毒液中发现的,具有较?#24247;?#35299;整合素的作用。研究显示,急性冠脉综合征患者使用埃替非巴肽的安全性略优于替洛非班,但疗效无显著差异。来自眼镜蛇毒的口服抗凝剂Ximelagatra是一种维生素K拮抗剂,已在一些?#20998;?#21644;南美国?#19968;竦门?#20934;,但FDA没有批准上市,原因是丙氨酸?#34987;?#36716;移酶( ALT)升高可能导致该药物的肝毒性作用增强。因此,2006年该化合物的开发被叫停并从市场撤回。来自绿曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)毒液的Cenderitide是第一个发现的毒素利钠肽(NP),对中性内肽酶的?#21040;?#20855;有一定的?#31181;?#20316;用,初步临床数据表明Cenderitide改善了肾功能。用Cenderitide治疗心力衰竭的患者已完成了一系列I期和II期试验,但研究者担?#27597;?#33647;的不良反应可能超过其获益。从眼镜蛇蛇毒短?#22788;?神经毒素中提取出来的Cobratoxin精制而成的克痛宁注射液和口服镇痛药“复方克痛宁(克洛曲片)?#20445;?#20855;有镇痛效果强、药效时间长、成瘾性小等特点,作为高效镇痛药物已用于临床治疗多年。近期研究显示,眼镜蛇神经毒素可以通过腺苷A1和A2受体产生中枢镇痛和高镇痛,镇痛作?#20204;?#20110;吗?#21462;?#27492;外,从台湾眼镜蛇蛇毒中分离的心脏毒素III(也称为细胞毒素III)可阻MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移和侵袭而?#25442;?#24341;起细胞凋亡或细胞周期停滞。Hemocoagulase Agkistrodon是一种双链蛇毒凝血酶(svTLE),具有良好的止血活性,安全、副作用小,被中国列为国家一级药物(商品名Suling),III期临床试验显示具有良好的凝血和止血功能。

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